Tế bào chết là một hiện tượng sống bình thường và nghiên cứu liên quan đến nó đã trở thành một điểm nóng trong lĩnh vực khoa học sự sống. Trong số các cơ chế khác nhau của câu, phương thức chết tế bào cũng khác nhau, phổ biến là quá trình chết theo chương trình của tế bào, pyroptosis, hoại tử, chết dính, v.v. Trong số đó, cái chết sắt, một loại phương pháp chết tế bào mới được đặt tên vào năm 2012, đã trở thành tâm điểm nghiên cứu trong những năm gần đây. Tương tự như sắt, đồng cũng là một nguyên tố vi lượng không thể thiếu trong mọi cơ thể sống và thường được duy trì ở mức cực thấp trong tế bào động vật có vú. Nồng độ ion đồng nội bào trên ngưỡng duy trì cơ chế cân bằng nội môi cũng sẽ biểu hiện độc tính tế bào.

Vào tháng 3 năm 2022, tạp chí Khoa học đã xuất bản một bài báo khoa học có tựa đề Sự chết tế bào do đồng gây ra bằng cách nhắm mục tiêu protein chu trình TCA được lipo hóa theo chủ đề chết tế bào và tác giả đầu tiên là Peter Tsvetkov, từ nhóm Todd R. Golub của Viện Broad của Harvard và MIT . Trong bài viết này, cơ chế xảy ra trong tài liệu của các nhà nghiên cứu rõ ràng khác với cơ chế chết tế bào có kiểm soát đã biết của quá trình chết theo chương trình của tế bào, chứng pyroptosis, chết theo chương trình hoại tử và chết do sắt, được đặt tên là "chết đồng" (Cuproptosis).

Thông qua phân tích các hiện tượng, cơ chế và mô hình bệnh tật, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng cái chết của đồng xảy ra thông qua sự liên kết trực tiếp của đồng với các thành phần lipo-acyl hóa của chu trình axit tricarboxylic (TCA). Điều này dẫn đến sự tổng hợp các protein bị lipoy hóa và làm mất các cụm protein lưu huỳnh sắt, gây ra stress proteotoxic và cuối cùng là chết tế bào.

Đầu tiên, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm 489 dòng tế bào khác nhau với các cấu trúc khác nhau của tế bào ion đồng và chứng minh rằng tế bào ion đồng có thể gây chết tế bào, điều này chủ yếu phụ thuộc vào sự tích tụ đồng nội bào. Để xác minh xem chế độ chết này có bị ảnh hưởng bởi các chế độ chết tế bào đã biết hay không, các nhà nghiên cứu đã xử lý tế bào bằng cách loại bỏ BAXhe BAK1, nhân tố chính của quá trình chết theo chương trình của tế bào và sử dụng các chất ức chế đã biết của chế độ chết tế bào (thuốc ức chế caspase của quá trình chết theo chương trình, chết sắt Ferrostatin -1, vết hoại tử-1 đối với quá trình chết theo chương trình hoại tử và cysteine ​​N tuyến tụy để đối phó với stress oxy hóa), và phát hiện ra rằng sự chết tế bào do ionophore đồng không được loại bỏ. Điều này cho thấy rằng sự chết tế bào bởi ionophore đồng là một cơ chế khác biệt với phương thức chết tế bào đã biết.

Trong khi đó, các nhà nghiên cứu quan sát thấy rằng các tế bào phụ thuộc nhiều hơn vào quá trình hô hấp của ty thể, nhạy cảm hơn khoảng 1.000 lần với các chất cảm ứng ion đồng so với các tế bào phụ thuộc vào glycolytic. Điều trị bằng chất chống oxy hóa ty thể, axit béo và các tác nhân chức năng của ty thể có thể thay đổi đáng kể độ nhạy cảm của tế bào với các ion đồng.

Ngoài ra, các chất ức chế phức hợp chuỗi vận chuyển điện tử (ETC), cũng như ức chế sự hấp thu pyruvate của ty thể, làm giảm sự chết tế bào do đồng gây ra, không chất nào trong số đó có ảnh hưởng đến sự chết của sắt. Đồng thời, người ta phát hiện ra rằng lượng chất chuyển hóa liên quan đến chu trình axit tricarboxylic (TCA) đã thay đổi trong các tế bào được xử lý bằng chất mang đồng, cho thấy sự chết của tế bào có thể xảy ra trong giai đoạn chu trình axit tricarboxylic (TCA).

Để khám phá thêm về con đường trao đổi chất của cái chết đồng, màn hình mất chức năng CRISPR-Case9 trên toàn bộ gen đã xác định bảy gen liên quan đến cái chết của tế bào ionophore đồng, bao gồm FDX 1. Các nghiên cứu đã xác nhận rằng FDX 1 và quá trình lipo hóa protein khi các yếu tố chính chết tế bào do ionophore đồng gây ra. Sự dư thừa đồng thúc đẩy quá trình mất FDEX 1 của các protein được lipo hóa, dẫn đến mất hoàn toàn chức năng lipolation của protein, đồng thời tích tụ pyruvate nội bào, A-cupro glutarate và tiêu thụ succinate cho thấy sự mất

Nhìn chung, nhóm đã phát hiện ra một loại phương pháp chết tế bào mới và đặt tên là chết đồng (Cuproptosis) để phân biệt với các phương pháp chết tế bào hiện có. Quá trình chính của cái chết đồng phụ thuộc vào sự tích tụ của các ion đồng nội bào, liên kết trực tiếp với các thành phần lipoyl hóa của chu trình axit tricarboxylic (TCA), dẫn đến sự tổng hợp và hủy bỏ quy định của các protein này, ngăn chặn chu trình axit tricarboxylic (TCA), gây ra stress proteotoxic, và gây chết tế bào. Nhóm nghiên cứu tiết lộ thêm rằng FDX 1 là yếu tố điều chỉnh chính cho cái chết của đồng và là yếu tố điều chỉnh ngược dòng của quá trình acyl hóa protein.

Sự phong phú của FDX 1 và các protein được lipo hóa, có liên quan chặt chẽ với nhiều loại khối u ở người. Các dòng tế bào có hàm lượng protein lipo hóa cao đã được xác nhận là nhạy cảm hơn với sự chết đồng. Những phát hiện này cho thấy rằng ionophore đồng có thể là một phương pháp điều trị tiềm năng cho các tế bào ung thư có các đặc điểm trao đổi chất như vậy.